Lorsqu'une personne est piquée pour la première fois par un moustique anophèle infecté, on parle de primo-invasion. Les premiers jours qui suivent sont sans symptôme ; c'est la période d'incubation, période où les parasites circulent jusqu'au foie et s'y installent pour s'y développer.
Le délai d'apparition des symptômes varie d'une semaine à quelques mois, selon l'espèce incriminée - lorsque les Plasmodium gagnent le sang et s'y multiplient.
Les premiers signes cliniques sont : fièvre modérée continue d'apparition progressive sans périodicité particulière, des troubles digestifs (diarrhées, nausées ou vomissements), céphalées.

Le diagnostic biologique du paludisme est une urgence.
En l'absence de traitement, la maladie évolue vers des accès de fièvre rythmés (accès palustres), environ une dizaine de jours après la survenue des premiers symptômes. Dans le cas d'une infection par P. falciparum, la maladie évolue parfois rapidement vers l'accès pernicieux dont l'issue peut être fatale.

Les accès palustres simples

L'accès palustre peut faire suite à un paludisme de primo infection non traité et n'est pas systématique. Il peut survenir quelques semaines après l'impaludation mais peu aussi apparaître bien longtemps après.

Ces " accès " frappent souvent le soir et sont précédés de prodromes.
Ils se déroulent en 3 phases qui se répètent à un rythme régulier. Ce rythme est variable selon l'espèce de Plasmodium : un jour sur deux (fièvre tierce) ou un jour sur 3 (fièvre quarte), mais il peut également y avoir une fièvre quotidienne.

Les 3 stades d'un accès palustre se déroulent sur plusieurs heures :

un stade de frissons intenses accompagné d'une température de 39 à 40°C et d'une baisse de la tension artérielle ; le patient frissonne sous les couvertures.
un stade de fièvre sèche pendant lequel la température s'élève à 40 ou 41°C, la peau est sèche et brûlante ; le patient rejette ses couvertures.
un stade de sueurs abondantes : la température retombe, la tension artérielle remonte. Le patient émet des urines foncées.

L'accès palustre est généralement suivi d'une sensation de fatigue accompagnée d'une période d'euphorie et de soulagement.